中山一院研究团队破解细胞膜的“破裂密码”

    6月9日，由中山大学附属第一医院精准医学研究院研究员许杰团队牵头，联合美国罗格斯大学科研人员在细胞死亡领域取得的重要成果在《自然》（Nature）在线发表。

    该研究团队通过大规模遗传筛选，鉴定了细胞死亡过程中调控细胞膜破裂的关键蛋白NINJ1。为控制脓毒败血症等系统性炎症反应中细胞死亡引发的炎症因子风暴提供了新靶点和新思路。

    细胞膜为什么不能破？“我们可以把细胞看作是一个肥皂泡。”许杰解释。细胞膜就像保护细胞的“城墙”，维持着细胞内外环境的稳定。但当细胞遭遇外力挤压、血流冲击或组织拉伸时，细胞膜可能破裂，并将细胞内容物（如DNA、炎性分子）倾泻而出。平时免疫细胞见不到这些内容物，但是一旦细胞破裂，内容物就会引起强烈的免疫反应。这种被称为“质膜破裂”的现象，不仅是多种细胞死亡的最终结局，更是免疫激活、组织损伤乃至炎症风暴的重要触发点。这种情况有概率会造成的脓毒症，是一种严重全身免疫性反应。

    是什么决定了细胞膜是否会“撕裂”？是否有专门的调控因子参与这类极端应激反应？为了回答这一问题，许杰团队测试了多种给细胞施加机械张力的方法，试图用此来进行大规模遗传筛选。

    许杰介绍，他们团队要做大量基因的筛选，但是市面上的细胞拉伸系统设备基本都只能同时进行几个实验，远不能达到实验要求。他们决定从零开始，自主设计开发新设备。

    自2020年底起，研究团队开始着手设计和制造一个基于PDMS薄膜的384孔拉伸系统。团队花了近两年的时间，经历五次迭代，最终研发出能对大规模细胞群施加均匀机械力刺激的原型机——高通量机械张力刺激设备。该设备可给大量细胞施加类似拉伸、血流冲击、挤压等身体里会遇到的“压力”。利用这一设备，团队对几千个人类多跨膜蛋白进行筛选，找出那些能影响细胞膜在拉伸状态下的完整性的基因。

    最终，该团队发现一种名为NINJ1的跨膜蛋白。其在多种细胞类型中都显著影响机械张力下膜破裂的概率。当它活跃时，细胞膜在压力下更容易破裂；当它被敲除时，细胞膜就变得异常“结实”，抗压能力大大增强。

    NINJ1蛋白的发现和研究对临床治疗有什么作用？许杰透露，他们目前计划进行小分子药物和纳米抗体的排查。例如，在肺损伤、败血症或肿瘤微环境中，用小分子药物或纳米抗体限制NINJ1活性可能有助于降低组织破坏程度，有效抑制脓毒败血症中的炎症风暴。

    许杰表示，在脓毒症或快速发展的过度炎症反应中，这个蛋白扮演了很重要的角色。关闭NINJ1能显著减少细胞膜的破裂以及由此释放的、会引发强烈炎症的“危险因子”。

    “在有大量细胞死亡之后，我们的目标是把细胞好好埋藏起来，而不是让他们在破裂之后引起更强的免疫反应。”在临床层面，NINJ1可能成为调节应力相关组织损伤、过度炎症反应乃至自身免疫疾病的新型靶点。

    此外，该团队研究开发的高通量力学刺激平台可广泛应用于其他机械敏感相关基因筛选以及机械力相关疾病的新药筛选和开发。

    南方日报记者 黄子欣

    通讯员 彭福祥 章智琦